【自然杂志论文的详解】成功制造出移植后长期存活的免疫缺陷猪模型(庆应大学与佐贺大学的壮举)

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即使眼前就有受欢迎的餐馆,若没有一座桥梁能够跨越河川,也无法到达该餐馆。

就像有了一座桥梁才能到达该餐馆,
再生医疗领域中,所研发的人工器官临床应用于人体需要使用动物来确认其安全性和有效性。

没有适当的动物模型,就无法实际使用研发的人工器官。近日,庆应大学与佐贺大学发表了成功制造出成为“桥梁”的动物模型。

本次研究可以说是将临床前研究推动至临床研究的一种壮举。

主人公是。本次我深入介绍2019年5月21日自然杂志上发表的以下论文。

Development of an immunodeficient pig modelallowing long-term accommodation of artificialhuman vascular tubes

 

本研究将为临床应用人工器官时存在的瓶颈带来突破点

即使利用三维生物打印机制造出人源性人工血管,若不能通过更接近人体大小的动物确认其有效性和安全性,也无法进入以人体为对象的临床研究。

适当的动物模型的缺少成为临床应用人工器官的主要障碍。

当评价用于人体的较大器官时,小鼠、大鼠等较小的动物是远远不够大的。

因此,研究者至今一直从事于猪模型的研发。然而,免疫缺陷猪模型存在难以长期存活的缺点。

本次研究惊人之处是成功制造出移植了人体组织后仍然可长期存活的猪模型,并且其安全性和有效性得到确认。

 

本研究的要点

成功制造出可长期存活的免疫缺陷猪模型

通过猪模型确认了三维生物打印机制造的人工血管的有效性与安全性

 

以往的问题

人工血管等人工器官移植到人体以外的动物时(即异种移植),对动物而言,人工器官是异物的。因此,需要抑制动物的免疫功能,以免对人工器官产生排斥反应。

然而,在长达几个月时间里抑制免疫系统是一个难题,经过基因操作而成为免疫缺陷的猪模型是难以长期生存的。

本研究的解决方法

从前,使用免疫抑制剂或基因操作使猪成为免疫缺陷的状态。

庆应大学与佐贺大学在研究中,使用免疫抑制剂的同时,还切除了免疫的主要器官脾脏与胸腺。

从前 本次
免疫抑制剂或基因操作 切除脾脏与胸腺

使用免疫抑制剂

 

“仅使用免疫抑制剂的猪”“使用免疫抑制剂+切除脾脏与胸腺的猪”的颈动静脉施行旁路移植术,对移植的人工血管的生长情况、血管壁厚以及血管开放度进行比较。

结果

两者之间存在很大的差异。

使用免疫抑制剂的猪(对照)n=6 使用免疫抑制剂+切除脾脏与胸腺的猪 n=6
不到两周就出现血管堵塞 所有猪的血管仍处于开放的状态

对于使用免疫抑制剂+切除脾脏与胸腺的猪,

移植后,
过了两周从两只摘除人工血管,
过了一个月从两只摘除人工血管,
过了三个月从两只摘除人工血管,并各确认血管的开放度以及是否堵塞。

所有的猪血管都保持了开放状态,未见堵塞。此外,还见内径扩大,纵向伸张,血管壁经过三个月的时间逐渐变厚。

与此相反,对照组的所有猪血管都出现血栓而两周内导致堵塞。

来源:Development of an immunodeficient pig modelallowing long-term accommodation of artificialhuman vascular tubes

此外,与对照组相比,使用免疫抑制剂+切除脾脏与胸腺的猪,淋巴细胞浸润显著地受到抑制。

来源:Development of an immunodeficient pig modelallowing long-term accommodation of artificialhuman vascular tubes

 

由上述结果可见,使用免疫抑制剂+切除脾脏与胸腺的猪,其免疫反应受到了抑制,血管都保持着开放状态并伸张,血管壁也逐渐变厚。

根据论文,对照组(仅使用了免疫抑制剂)的血管肥厚是由于强烈的免疫反应所致,而切除脾脏与胸腺的猪血管壁逐渐变厚是由于压力与体积的负荷所致。后者可能是自然的反应有可能使血管壁变厚。

 

“使用免疫抑制剂+切除脾脏与胸腺的猪”的优异点

与从前的免疫缺陷猪模型相比,本研究的免疫缺陷猪模型具备如下两个优异点。

 

  • 不需要在SPF环境中饲养
  • 调整免疫抑制剂的剂量可适用于已成熟的猪

 

SPF(Specific Pathogen Free是指保证无存在会影响实验结果的病原菌的一种条件。即是处于严格受控的饲养环境。

据论文,本研究制造的猪模型不饲养于SPF环境下就能控制免疫反应及感染。维持SPF环境需要庞大的成本,不需要SPF环境可以说是一个很大的好处。

据说,本次研究中使用了小猪,如果调整免疫抑制剂的剂量,相同手段就可应用于大猪。

 

本研究值得关注的要点

本研究实现的“首次成果”如下。

tissue-engineered grafts derived from human cells remained patent for> 1 month after xenotransplantation in a large animal model.

通过组织工程的手段制造的人源性人工血管异种移植到动物模型后,在超过一个月的时间里保持了开放状态

 

与此相反,仅使用免疫抑制处理的猪模型,不到两周就出现血管堵塞与炎性细胞浸润。

一直被认为难以长期存活的免疫缺陷大型猪模型居然在超过一个月的时间里保持了人工血管的开放状态。

此结果表明,在更接近人体的动物,

可以长期验证人工器官的安全性与有效性。

本次结果必将会推进临床前研究中猪的使用。

庆应大学发表的新闻通稿中写着“确认到人工血管的开放与血管组织的再生最长20周”,但论文中未能确认到此点。在此补充一下可能其他论文中写明的信息(或者是我看漏了…)。

总结

虽然自然论文中未提到具体的打印机,在我看来本次使用的生物3D打印机应该是日本公司cyfuse与涩谷工业共同开发的Regenova。

正如我之前所介绍,Regenova制造的人工血管未使用外来物质的支架(Scaffold),仅使用人源性细胞的自体细胞。

参考文章(日文)

据论文,小林英司老师、中山功一老师、伊藤学老师们的最终目标就是人工血管的临床应用。关于此点,上个月佐贺大学已申请临床研究,用通过Regenova打印机制造的患者来源性人工血管进行透析血管移植。

本次研究成果必将会成为将动物研究推进至临床研究阶段的主要驱动力。

 

利用再生医疗技术即使制造出人工器官,也存在几种障碍,如不能充分评价其有效性与安全性、实施临床研究之前的动物实验面临困难等。

我往往会关注生物3D打印技术本身,但即使研发出多么了不起的人工器官,若无法临床应用,也等于不存在,不给盼望治疗手段的患者带来任何实惠。

本次研究可以说是将临床前研究推动至临床研究的一种壮举。

未来的动向备受关注。若有最新的消息,到时候再来跟大家分享。

 

※特色图片的来源:nature.com

【参考】

Development of an immunodeficient pig modelallowing long-term accommodation of artificialhuman vascular tubes

ヒト組織を受け入れる免疫不全ブタモデルの作成に成功

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